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【2017 ISC速递】大动脉粥样硬化性缺血性卒中他汀相关研究进展

中国医学论坛报 2018-04-15 13:53:27

作者:北京协和医院  徐蔚海


徐蔚海教授


 

目前,脑血管病已成为我国居民第一位死亡原因,其中约60%~70%为缺血性卒中。大动脉粥样硬化性卒中(LAA)是缺血性卒中的重要病因亚型,中国国家卒中登记(CNSR)数据显示,LAA约占所有缺血性卒中的45%。患者动脉的粥样硬化性改变导致颅内外血管狭窄或闭塞,从而引发缺血性卒中,导致患者不良预后和严重的社会经济负担。LAA的治疗涉及降压、降脂、抗栓以及手术干预等多种综合管理措施,其中,他汀通过降脂、稳定斑块对于治疗颅内外动脉狭窄、降低缺血性卒中复发具有重要作用,也是相关领域的研究热点。

 

在刚刚召开的2017国际卒中会议(ISC)上,有多项他汀相关的研究结果公布,本文整理部分重要结果,与读者分享。


最佳药物治疗
支架治疗
VS

 

近期短暂性脑缺血发作(TIA)、卒中、颅内动脉严重狭窄的患者是卒中复发的高危人群,SAMMPRIS研究是首项卒中二级预防研究,在高危颅内动脉狭窄(70%~99%)患者中比较了积极药物治疗(药物组)与积极药物治疗+经皮血管成形支架置入术(PTAS)治疗(PTAS组)对卒中复发的预防作用。其中,积极药物治疗包括抗血小板治疗、血管危险因素强化治疗(包括瑞舒伐他汀在内的降脂治疗以及降压和降糖治疗)及生活方式改善。2014年发表的结果表明,平均随访32.4个月,药物组主要终点累计发生率显著低于PTAS组(P=0.0252),PTAS组一些不良事件如任何卒中、大出血的发生率显著高于药物组。该研究提示,积极药物治疗对颅内动脉狭窄高危患者的早期收益优于Wingspan支架置入,研究结果支持动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄高风险患者进行积极药物治疗,而不是PTAS加Wingspan支架系统治疗。

 

在本届ISC大会上,美国德克萨斯大学西南医学中心的Chirantan Banerjee报告了SAMMPRIS研究中与积极药物治疗相关的耐受性和药物需求。分析显示(表1),大多数患者在基线接受了他汀和降压药物,随访期间,瑞舒伐他汀的使用率增加。在整个试验期间,53.2%的患者发生了与降压药相关的不良事件(如立位血压降低>15 mmHg或体位性低血压),27.3%患者有症状。18.8%的患者发生了与降脂治疗相关的不良事件,其中16.6%为肌病,1.3%为天冬氨酸氨基转移酶(AST)或谷氨酸氨基转移酶(ALT)>3倍正常值,无横纹肌溶解病例报告。与其他危险因素治疗相关的不良事件发生率为17.5%(如格列本脲继发性低血糖)。总之,SAMMPRIS研究的积极药物治疗涉及多重危险因素治疗,大多数患者都能良好耐受,其不良事件发生率与SPS3和SPARCL研究相似。


表1 SAMMPRIS研究患者使用的药物情况

 

美国明尼苏达Zeenat Qureshi卒中研究所的Muhammad F Ishfaq在本届ISC大会发表了一项荟萃分析,纳入3项随机研究和3项非随机研究、共1029例患者,其中453例接受颅内支架置入,评价了颅内支架置入与最佳药物治疗在症状性颅内狭窄患者中的疗效和安全性。分析表明,置入支架的患者症状性颅内出血(sICH)发生率显著高于接受最佳药物治疗的患者[比值比(OR)5.85,95%可信区间(CI)1.86~18.34,P=0.002](图1)。置入支架患者随访期间限定动脉卒中发生率也显著高于最佳药物治疗者(OR 2.08,95%CI 1.31~3.32,P=0.002)。该分析表明,颅内支架置入技术需要改良以降低限定动脉的sICH和卒中风险,以获得较最佳药物治疗更大的益处。此荟萃分析结果与SAMMPRIS研究结果一致。

 

图1 置入支架的患者sICH发生率显著高于接受最佳药物治疗的患者


他汀治疗
微栓子信号


既往研究表明,他汀预治疗与急性缺血性卒中患者更佳转归相关,但其潜在机制并不明确。在本届ISC大会上,阿拉巴马大学伯明翰医院的Georgios Tsivgoulis报告的研究评价了LAA卒中患者中他汀预治疗与微栓子信号(MES)负担的关系。他汀预治疗分为大剂量(瑞舒伐他汀40 mg或阿托伐他汀80 mg)和中低剂量组。分析表明,他汀预治疗和经颅多普勒超声(TCD)的MES检测率存在显著的剂量依赖性作用(P=0.022),无他汀预治疗组37%、中低剂量组为18%、大剂量组为0(图2)。同样,他汀预治疗和MES负担也有显著剂量依赖性作用(P=0.045):无他汀预治疗组为37%、中低剂量组为18%、大剂量组为0。因此,急性LAA患者进行他汀预治疗与降低MES检出率和MES负荷相关,并呈明显的剂量依赖性。


图2 他汀预治疗的MES检测率存在显著剂量依赖性作用

 

他汀
斑块


既往研究表明,他汀可稳定或改善冠状动脉粥样硬化和症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄(ICAS),而其对于无症状性ICAS(AICAS)的作用尚无报道。我国首都医科大学宣武医院郭秀海等在本届ISC发表的一项单中心、前瞻性队列研究探讨了强化降脂治疗(瑞舒伐他汀)对AICAS的作用,研究分为强化他汀治疗(IST)组和标准他汀治疗(SST)组。随访12个月,IST组低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平低于SST组[(1.48±0.23)mmol/L对(2.37±0.65)mmol/L,P=0.000],前者AICAS改善率非显著性高于SST组(34.3%对19.1%,P=0.059)。随访24个月的结果表明,IST组AICAS改善率显著高于SST组(43.8%对9.1%,P=0.006)(图3)。该研究证实,强化降脂治疗可进一步降低AICAS动脉粥样硬化的程度。


图3 随访24个月的AICAS改善情况

 

日本的J-STARS研究在本届ISC大会发表了一项亚组分析结果。有关普伐他汀治疗对于颈动脉内膜中膜厚度(IMT)改变的亚研究表明,普伐他汀10 mg/d可以减少颈动脉IMT进展(图4),这可能归因于总胆固醇水平降低10%以上和LDL-C降低15%以上。J-STARS主研究已表明,普伐他汀组的粥样血栓梗死率低于对照组(0.21/年对0.65%/年,P=0.0047),本亚研究也发现了相似的趋势(0.27%/年对0.71%/年,P=0.0819)。因此,他汀对IMT进展的保护作用似乎与他汀组粥样血栓梗死的预防相关。


图4 观察5年的IMT平均变化趋势


与之类似,我国中国人民解放军总医院叶平教授等也曾在中国人群中进行过他汀对粥样硬化斑块影响的评估,即REACH研究。该研究为一项24个月、开放标签、自身对照的前瞻性研究,通过MRI评估了瑞舒伐他汀治疗期间颈动脉斑块脂质含量的早期减少。结果表明,瑞舒伐他汀治疗不仅可全面改善总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯等血脂参数,还可快速并持续减少斑块脂质含量(图5),并阻断颈动脉粥样硬化自然进程。


图5 瑞舒伐他汀5-20mg可快速并持续减少斑块脂质含量


 小结 

他汀是动脉粥样硬化性心脑血管疾病防治的经典药物,其临床应用和作用机制仍在不断拓展。本届ISC的多项研究在他汀防治LAA缺血性卒中的应用和益处进行了深入研究,证实了他汀改善脑动脉粥样硬化、减少MES和粥样斑块等益处,SAMMPRIS研究最新结果及荟萃分析也再次证实了包括他汀在内的最佳药物治疗的益处和安全耐受性。不断累积的证据将有助于他汀在卒中领域的合理使用。